Una inédita investigación en hembras adultas y envejecidas del roedor chileno degú, mostró los efectos de la administración de largo plazo de ANDRO, un compuesto derivado de la planta medicinal asiática Andrographis paniculata, que mejoró aspectos como la memoria de reconocimiento social y la memoria de largo plazo, ambas necesarias para la socialización y el reconocimiento de los animales en sus entornos biológicos.
Este es uno de los últimos estudios en los que participó nuestro ex subdirector Francisco Bozinovic, fallecido a principios de 2023, quien fomentaba la colaboración y el trabajo interdisciplinario, aportando su conocimiento como ecofisiólogo en una investigación sobre enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer.
El proceso de envejecimiento es natural e irreversible para todos los seres vivos. En los humanos, además del deterioro físico se producen daños a nivel molecular o celular provocando deterioro cognitivo, pérdida de neuronas y una actividad sináptica deficiente, entre otras, es la evolución habitual del cerebro humano.
En Chile habita un pequeño roedor social que en condiciones de laboratorio muestra síntomas de envejecimiento muy parecidos a los de las personas, es el Octodon degus, conocido como degú, un ratón con una cola semejante a un pincel, que es endémico de nuestro país y que ha sido utilizado como modelo biológico para estudiar enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer.
Un equipo interdisciplinario, encabezado por Daniela Rivera, ecóloga del Centro GEMA: Genómica, Ecología y Medio Ambiente de la Universidad Mayor, y en el que trabajó entusiastamente el subdirector de CAPES, Francisco Bozinovic, evaluó los efectos de la administración de ANDRO en el largo plazo -un año-, en la conducta y en los aspectos neuroquímicos del cerebro de hembras de degú adultas (36 meses) y envejecidas (72 meses).
La investigación «Age-Dependent Behavioral and Synaptic Dysfunction Impairment Are Improved with Long-Term Andrographolide Administration in Long-Lived Female Degus (Octodon degus)«, fue publicada en la revista International Journal of Molecular Sciences.
¿Cómo surgió la idea de desarrollar esta investigación y por qué decidieron realizarla en degus hembras?
Conversamos con Daniela Rivera, quien nos comentó que “la idea de realizar este trabajo comenzó el 2018, junto con Francisco y Nibaldo Inestrosa nos reunimos para planificar el diseño experimental de este trabajo. El objetivo principal era evaluar el efecto de la administración de Andrografólido (ANDRO) en el largo plazo en el inicio del envejecimiento (desde los 3 años) y compararlo con hembras ya envejecidas. La decisión de usar hembras fue porque habíamos determinado en varios trabajos previos (Neurobiology of Aging, 2016; Frontiers in Integrative Neuroscience, 2022) que durante el proceso de envejecimiento a las hembras degus les va peor que a los machos desde el punto de vista de la bioquímica del cerebro. Por lo tanto, era interesante preguntarnos si ANDRO, que reportaba muchos beneficios en la mejora neuronal y cognitiva, tenía un efecto en hembras maduras y envejecidas”.
¿Andrografólido?
Para comprender los alcances de esta investigación, necesitamos saber qué es el ANDRO o Andrografólido. Es una molécula que se extrae de la planta medicinal Andrographis paniculata, presente en India, China y el sudeste asiático, y que es utilizada en la medicina china y ayurvédica por sus múltiples propiedades, como su atributo antiinflamatorio.
“En un trabajo colaborativo que realizamos junto con el Dr. Bozinovic en el 2016”, señala la investigadora, “demostramos que el ANDRO es capaz de revertir el daño cognitivo en hembras degus adultas. Lo más notable de este trabajo, es que algunos animales son capaces de comportarse como individuos jóvenes luego de la aplicación de ANDRO durante solo tres meses. Además, la administración de ANDRO fue capaz de revertir algunos de los principales signos patológicos de la enfermedad de Alzheimer no solo en degus sino también en otros modelos transgénicos de la enfermedad (es decir, aquellos modelos que son manipulados genéticamente o farmacológicamente para expresar la enfermedad). Sin embargo, en otros aspectos como la plasticidad celular, el tratamiento con ANDRO no fue exitoso, por lo que argumentamos que un tratamiento de más larga duración podría mejorar esos aspectos de la fisiología neuronal, razón por la cual surgió la motivación para hacer este estudio”.
El degú y su forma de vida social
El Octodon degus, también conocido como degú o ratón cola de pincel, es un pequeño roedor endémico de nuestro territorio, que habita entre Vallenar y Curicó. Cabe aproximadamente en la palma de una mano, su cola termina con un penacho que le da la apariencia de un mini pincel. Es un animal diurno, vive en comunidades en madrigueras excavadas en zonas montañosas o de matorrales. Su período de gestación es de 90 días, al cabo de los cuales nacen entre 3 y 9 crías completamente cubiertas de pelo y con los ojos abiertos. En cautiverio pueden vivir hasta 8 años, una de las muchas razones que los hace un muy buen modelo biológico para estudios relacionados con envejecimiento natural.
En 2022 entrevistamos a nuestro ex subdirector Francisco Bozinovic para uno de los capítulos del podcast “Maestra Naturaleza”, realizado en conjunto entre CAPES y Ladera Sur, durante la conversación Francisco nos comentó sobre sus estudios en este roedor y por qué es utilizado para investigaciones en distintos temas, desde los efectos del cambio climático hasta enfermedades como la diabetes o el Alzheimer.
Acerca del degú Bozinovic nos cuenta que “en biología se ocupan modelos animales para estudiar las enfermedades, y el degú ha sido muy exitoso, puesto que además es social, igual que nosotros”. Además, comparte una característica con los seres humanos que tiene que ver con la proteína Beta-amiloide (β-amiloide), “que está en el cerebro de las personas que tienen Alzheimer y es prácticamente igual en el degú”, explica el Premio Nacional de Ciencias 2020, “el degú tiene síntomas muy parecidos a los humanos cuando son viejos”.
“Hemos hecho estudios, liderados por la doctora Daniela Rivera, que muestran que entre organismos que están viviendo juntos o están separados, cambia mucho su capacidad cognitiva, capacidad de aprendizaje, en función de si están socializando o no y en función de la edad”, comenta el biólogo integrativo. “Hicimos experimentos en animales de diferente edad viviendo solos o viviendo en grupos, y efectivamente, los animales que vivían en grupos tenían mejores habilidades cognitivas que los que estaban separados”.
ANDRO y degus hembras adultas y ancianas
Durante esta investigación Rivera y su equipo administraron ANDRO a degus hembras durante un año y se les realizaron diversas pruebas de comportamiento que permitieron estudiar el rendimiento cognitivo. Rivera señala que “ANDRO fue capaz de mejorar la memoria y preferencia por nuevas experiencias no solo en las hembras adultas sino también en las envejecidas. ANDRO también restauró la memoria de reconocimiento social y la memoria de largo plazo en las hembras de mayor edad”.
A nivel neuronal, el estudio determinó que ANDRO puede mejorar, en ambas edades los procesos que son potenciadores de la actividad neuronal. Rivera complementa que “sin embargo, en las hembras adultas, ANDRO no mejora la actividad neuronal basal, pero sí la mejora en las hembras envejecidas donde la actividad basal está empeorada. Todos estos efectos a nivel neuronal se correlacionan con cambios en las proteínas que forman parte relevante en el funcionamiento de las conexiones y por lo tanto de las redes neuronales, efecto a través del cual creemos el ANDRO estaría haciendo su efecto en la mejora cognitiva”.
Hacia una mejor comprensión de los procesos del envejecimiento
En la actualidad, es posible encontrar fármacos derivados de ANDRO registrados ante la FDA. En España se están desarrollando derivados semisintéticos de ANDRO para su uso en el tratamiento de COVID-19 y fibrosis pulmonar asociada a COVID-19 por sus efectos antiinflamatorios, sin embargo, los efectos descritos a nivel de sistema nervioso son más recientes y hay que hacer más estudios para evaluar sus efectos y consecuencias.
La Dra. Rivera está consciente de que no se puede cambiar el curso del envejecimiento, un proceso biológico natural de los seres vivos, de todas maneras, el escenario ideal sería envejecer física y cognitivamente de la mejor manera. “Los procesos de envejecimiento y deterioro cognitivo son procesos que dependen de muchas variables”, afirma Rivera, “una de las cuales recae fuertemente en el hecho de si eres hembra/mujer o macho/hombre. Y este es uno de los puntos principales. Hasta ahora podemos establecer que estos procesos no son equivalentes en ambos sexos y que es fundamental determinar los mecanismos que hacen la diferencia para mirar con más detalle y generar, ahora sí, fármacos que sean puntuales para aquellos procesos diferenciadores. Queda mucho estudio por hacer”.
Acerca de los aportes de Francisco Bozinovic a la investigación de Daniela Rivera y equipo, ella menciona que “estuvo desde siempre interesado en los alcances del degú como modelo experimental. Fue parte importante en la planificación y elaboración del diseño experimental en este y en todos los recientes artículos que involucran al degú, tanto en los estudios farmacológicos como en los que evalúan el estrés social”. Sobre la importancia que Francisco otorgaba al trabajo interdisciplinario, Rivera señala que “como se puede apreciar de la afiliación de los autores de este trabajo, los que participamos somos de muchas instituciones académicas; eso le gustaba a Francisco, apoyar el trabajo interdisciplinario y la colaboración entre investigadores. Ese fue uno de sus mayores aportes, generar vínculos de colaboración entre investigadores de diferentes disciplinas”.
Texto: Comunicaciones CAPES